Calcineurine (Pouvez) est une protéine phosphatase qui joue un rôle important dans l'activation des cellules T du système immunitaire, mais qui est également active dans d'autres voies de signalisation à médiation calcique dans tout l'organisme. En déphosphorylant la protéine NF-AT, cette enzyme initie une série de transcriptions géniques qui sont principalement responsables du travail caractéristique des lymphocytes T. Grâce à cette position clé, la calcineurine est le point de départ de plusieurs méthodes thérapeutiques d'immunosuppression.
Qu'est-ce que la calcineurine?
L'enzyme est composée de deux sous-unités: la calcineurine A (environ 60 kDa) assure la fonction catalytique et possède un site de liaison à la calmoduline, tandis que la calcineurine B (environ 19 kDa) est régulatrice et possède deux sites de liaison aux ions calcium.
Dans son état fondamental, CaN est inactif car une partie de la protéine bloque le centre actif - c'est ce qu'on appelle l'auto-inhibition. La liaison de la calmoduline activée par le calcium et des ions calcium est nécessaire pour une activation complète. En tant que phosphatase, la calcineurine reçoit le numéro CE 3.1.3.16, qui comprend les enzymes qui catalysent la déphosphorylation hydrolytique des résidus sérine et thréonine d'autres protéines.
Fonction, effet et tâches
Le site de liaison au substrat de l'enzyme est sélectif en particulier pour NF-ATc (facteur nucléaire des lymphocytes T activés, cytosolique). Ce facteur de transcription se trouve dans le plasma cellulaire des lymphocytes. À l'état fondamental, NF-Atc est phosphorylé et donc inactif.
Le rôle de la calcineurine dans la réponse immunitaire commence par l'absorption d'un antigène - par ex. d'un virus, d'une bactérie ou de composants de cellules dégénérées - par une cellule du système immunitaire (monocytes, macrophages, cellules dendritiques et cellules B). Cette substance est ensuite traitée et présentée à la surface de la cellule.
Lorsque les cellules présentatrices d'antigène entrent en contact avec le récepteur des lymphocytes T des lymphocytes T, une cascade de signaux se met en mouvement. Ces stimuli extracellulaires augmentent la concentration de calcium dans la cellule. Les ions calcium se lient à CaN B, qui, en modifiant la structure de la protéine, dissout le domaine auto-inhibiteur de CaN A et médie la liaison de la calmoduline à CaN A. Cela rend la calcineurine pleinement catalytiquement active et déphosphoryle la région riche en sérine (SRR) à l'extrémité amino de NF-ATc. Il en résulte un changement conformationnel de NF-ATc, à la suite de quoi le facteur de transcription est transporté dans le noyau cellulaire. Là, il déclenche la transcription de plusieurs gènes responsables, entre autres, de la production d'interleukines comme l'IL-2.
L'IL-2 assure également l'activation des cellules T auxiliaires et la synthèse des cytokines, dirigeant ainsi le travail des cellules T cytotoxiques. Alors que les cellules auxiliaires contrôlent d'autres lymphocytes dans la réponse immunitaire - par ex. par maturation des cellules B en plasmocytes ou cellules mémoire et activation des phagocytes - les cellules T cytotoxiques sont responsables de la destruction des cellules infectées ou dégénérées dans le corps. Puisque cette voie ne peut être suivie sans calcineurine, l'enzyme joue un rôle clé dans la réponse immunitaire.
D'autres protéines cibles de l'enzyme sont la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) avec une influence par ex. sur le système nerveux et l'horloge interne et le facteur amplificateur myocytaire 2 (MEF2), qui est en partie responsable de la différenciation cellulaire dans le développement embryonnaire et joue un rôle dans la réponse au stress de certains tissus chez l'adulte.
Éducation, occurrence, propriétés et valeurs optimales
Il existe différentes isoformes des deux sous-unités (isoformes CaN A: 3, isoformes CaN B: 2), dont certaines sont exprimées différemment selon la région du corps. En particulier, CaN A γ se distingue, qui se produit exclusivement dans les testicules et est impliqué dans la maturation des graines là-bas. Malgré le rôle important qu'elle joue dans le système immunitaire et les nerfs, on peut supposer que la calcineurine se trouve dans presque tous les tissus. La régulation se fait moins via une augmentation ou une diminution de la synthèse mais via l'inhibiteur de calcineurine CAIN. Cela empêche par ex. la déphosphorylation de NF-AT.
La régulation de rétroaction négative par RCAN1 garantit qu'aucune concentration cytosolique trop élevée de CaN ne se produit. Le NF-AT activé (déphosphorylé) se lie au promoteur du gène de RCAN1 dans le noyau cellulaire et déclenche ainsi la transcription. Le RCAN1 résultant se lie à CaN et inhibe son activité.
Maladies et troubles
La calcineurine est la cible des inhibiteurs de la calcineurine tels que Cyclosporine, pimécrolimus et tacrolimus. En inhibant l'action phosphatase de CaN, une immunosuppression est provoquée, qui par ex. après une greffe d'organe pour réduire le risque de rejet ou dans les maladies auto-immunes pour lutter contre les processus inflammatoires.
Ainsi, les inhibiteurs de CaN sont également utilisés pour le traitement des maladies du groupe rhumatoïde. D'autres approches actuellement explorées sont la lutte contre la tuberculose, la schizophrénie et le diabète. La présence exclusive de CaN A γ dans les testicules implique un rôle possible dans le développement des contraceptifs. En cas d'hypertrophie cardiaque dans laquelle la voie du signal CaN-NA-FT est impliquée, le développement d'une hypertrophie pourrait être évité par l'administration d'inhibiteurs de CaN.
Les personnes atteintes du syndrome de Down ont trois 21 chromosomes au lieu des deux habituels, qui codent pour une protéine inhibant la calcineurine. Cet inhibiteur empêche la calcineurine d'interagir avec les cellules des vaisseaux sanguins et de déclencher des processus de prolifération dans ces derniers. Ce fait est particulièrement important dans le cas des tumeurs, car celles-ci assurent, entre autres, leur apport sanguin via la calcineurine. Intervenir à ce stade peut prévenir efficacement la progression du cancer. Ainsi, vous pouvez trouver par exemple une incidence nettement plus faible de tumeurs chez les personnes atteintes du syndrome de Down et espère que l'inhibition ciblée de ce processus offrira des avantages dans la lutte contre le cancer à l'avenir.
Récemment, il existe également des preuves croissantes que la dérégulation de la calcineurine liée à l'âge pourrait également jouer un rôle dans le développement de maladies neuronales telles que la maladie d'Alzheimer. La recherche sur les voies de signalisation dans lesquelles l'enzyme est impliquée révèle de plus en plus de points blancs sur la carte biochimique. En même temps, cela ouvre l'espoir qu'avec l'aide de cette protéine clé, nous pourrons mieux comprendre et traiter une variété de maladies différentes à l'avenir.
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